Обзорная статья

Ингибиторы пункта контроля в лечении метастатической меланомы слизистых оболочек

Бин Лиан, Юнь Гуо

Кафедра рака почек и меланомы, ведущая лаборатория канцерогенеза и трансляционных исследований, Министерство образования, онкологическая больница и институт Пекинского университета, Пекин 100142, Китай

Адрес для переписки Юнь Гуо Кафедра рака почек и меланомы, онкологическая больница и институт Пекинского университета,52 Фушень роуд, район Хайдянь, Пекин 100142, Китай. Электронная почта:guoj307@126.com.

Тезисы: Меланома слизистых оболочек (ММ) является редким заболеванием с очень плохим прогнозом. Несмотря на достижение значительного прогресса в разработке новых методов лечения пациентов с метастатической меланомой, происходящей из кожи, знания о результатах лечения пациентов с ММ ограничены. Целью этого обзора является обобщение и оценка соответствующих исследований.

Ключевые слова: Анти запрограммированная смерть клетки¹; контрольный пункт; меланома слизистых оболочек (ММ); ипилимумаб; иммунотерапия

Представлено 15 мая 2014 г. Принято для публикации 30 июля 2014 г.

doi: 10.3978/j.issn.2304-3865.2014.07.05

Посмотреть эту статью на: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2304-3865.2014.07.05

Введение

Меланома слизистых оболочек (ММ) является крайне редким и агрессивным злокачественным новообразованием, которая клинически и биологически отличается от кожной меланомы. Большинство случаев MM, как правило, диагностируются на поздней стадии в связи с их часто скрытым анатомическим местом происхождения (1). Обильное сосудистое и лимфатическое снабжение участков слизистой приводит к большой вероятности местного, регионального и дистального рецидива, а также регионарных и отдаленных метастазов (2,3). Кроме того, в результате ограниченного количества случаев и отсутствия достаточного количества проспективных рандомизированных клинических исследований, стандарт оказания медицинской помощи при лечении ММ отсутствует. Учитывая эти факторы, ММ часто выявляется на распрстраненной стадии с очень плохим прогнозом и значительно худшими исходами, чем кожная меланома (1,4-6).

В связи с меньшим количеством случаев и рандомизированных исследований, пациентов обычно лечат с использованием тех же схем, которые используются при кожной меланоме. В настоящее время с развитием молекулярной таргетной терапии и иммунотерапии, исходы у пациентов с метастатической меланомы стали более благоприятными. По сравнению с таргетной терапией иммунотерапия может привести к стабильному контролю заболевания и долгосрочной выживаемости у пациентов с метастатической болезнью, и это резко изменило ситуацию с лечением случаев метастатической меланомы. Ипилимумаб, антитело, которое блокирует иммунный контрольный пункт антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), утверждено Управлением США по качеству продуктов питания и медикаментов (FDA) на основе показателя общей выживаемости у пациентов с метастатической меланомой (7,8). Кроме того, в больших исследованиях I фазы выбор в качестве мишени для моноклональных антител ингибирующего рецептора/лигандной оси PD-1/PD-L1 показал выраженную противоопухолевую активность у пациентов с меланомой (9,10). Однако, очень мало пациентов с ММ получали лечение в клинических исследованиях препаратами, воздействующими на блокаду контрольного пункта (включая ипилимумаб и антитела к PD-1/PD-L1). Поэтому неизвестно, могут ли пациенты с ММ получать пользу от этих препаратов. По мере того, как клиническое использование блокаторов контрольного пункта продолжает расширяться, важно определить их эффективность у пациентов с ММ. Этот обзор обобщает важную новую информацию относительно блокады контрольного пункта при лечении ММ.

Блокада CTLA-4

Ипилимумаб стал первым препаратом, показавшим улучшение показателя общей выживаемости у пациентов с меланомой был утвержден Управлением США по качеству пищевых продуктов и медикаментов в качестве нового лекарства для лечения меланомы в 2011 г. Исследования III фазы показали улучшение общей выживаемости у пациентов с распространенной меланомой (7,8). Однако, эффективность ипилимумаба у пациентов с ММ пока не ясна. В многоцентровом ретроспективном исследовании с участием пациентов с метастатической или неоперабельной ММ, получавших лечение ипилимумабом,30 пациентов, которые прошли радиографическую оценку после применения ипилимумаба на примерно 12-й неделе были оценены по иммуннозависимым критериям ответа на иммунотерапию. Были отмечены один иммуннозависимый полный ответ (irCR), один иммуннозависимый частичный ответ (irPR), шесть иммуннозависимых стабильных заболеваний (irSD), и 22 иммуннозависимых прогрессирующих заболеваний. Иммуннозависимые нежелательные явления имели место у шести пациентов с сыпью 1-2 степени тяжести, трех пациентов с диареей 1-3 степени тяжести, одного пациента с тиреоидитом 1 степени тяжести, одного пациента с гепатитом 3 степени тяжести, и одного пациента с гипофизитом 2 степени тяжести. Медиана общей выживаемости со времени первого приема ипилимумаба составила 6,4 месяца (11). В 2014 г. по результатам проведенного в Италии исследования с участием 71 пациентов с метастатической ММ, которые ранее получали лечение, была установлена эффективность и безопасность ипилимумаба в дозе 3 мг/кг. У одного пациента (1%) был зафиксирован irCR, и у семи irPR (10%), с иммуннозависимым наилучшим общим процентом пациентов с объективныым ответом (irBORR) 12%. У семнадцати пациентов было отмечено irSD; с иммуннозависимой частотой контроля заболеваний (irDCR) в 25/69. Медианная длительность irSD составила 6,7 месяца с средним последующим наблюдением в 21,8 месяцев. Медиана общей выживаемости составила 6,4 месяца. 1-летний показатель общей выживаемости составил 35%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,3 месяца, и 1-летний показатель выживаемости без прогрессирования составил 15%. В общей сложности было зарегистрировано 33 (48%) нежелательных явлений (НЯ) всех классов, тяжелые НЯ (3 или 4 класса) имели место у 11 пациентов (16%, при этом у шести пациентов (9%) они были признаны связанными с лечением, и включали диарею (n = 3), сыпь (n = 1), печеночную токсичность (n = 1) и астению (n = 1). НЯ, связанные с лечением, были обычно обратимыми при ведении в соответствии с требованиями конкретных протоколов лечения, с медианой времени до разрешения 2,6 недель (диапазон, 0,7-8,7 недель) (12). Еще одно исследование по оценке ипилимумаба и лучевой терапии при лечении метастазов мозга, обусловленных меланомой, показатель выживаемости в группах SRS и ипилимумаба был (выше) чем только SRS, с медианой 19,9 против 4,0 месяцев; P = 0,009). Четыре из 10 оцениваемых пациентов (40,0%), получавших ипилимумаб до лучевой терапии, продемонстрировали частичный ответ (PR) на лучевую терапию, по сравнению с 2 из 22 оцениваемых пациентов (9,1%), которые не получали ипилимумаб. У пациентов с метастазами меланомы в мозге, ранее получавших лучевую терапию, при применении ипилимумаба отмечался значительно меньший риск смерти, что поддерживает необходимость проведения мультимодальной терапии для оптимизации исходов (13). К ограничениям этого исследования можно отнести небольшие размеры выборки, ретроспективный характер, и малую выборку (участвовали только три пациента (два принимали ипилимумаб + SRS, один только SRS). Эти исследования показывают, что лечение ипилимумабом является полезным и хорошо переносится пациентами с метастатической ММ. Однако, все эти исследования были ретроспективными и отличались малым размером выборки, поэтому существует необходимость большего количества рандомизированных исследований в будущем.

В клинических исследованиях изучается тремелимумаб, другое антагонистическое антитело человека, направленное на CTLA-4. В исследовании монотерапии тремелимумабом II фазы сучастием 251 пациентов с меланомой был зафиксирован показатель объективного ответа в 6,6%, с увеличенной продолжительностью ответа среди ответчиков, составляющей от 8,9 до 29,8 месяцев (14). Однако, исследование тремелимумаба III фазы было прекращено после того, как в ходе промежуточного анализа не удалось продемонстрировать улучшения показателя общей выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией, хотя медиана продолжительности ответа была больше у пациентов, отвечавших на лечение тремелимумабом (15). В исследовании III фазы комбинации тремелимумаба с интерфероном альфа-2b был отмечен лучший показатель объективного ответа в 24%, с дополнительными 38% участниками, у которых наблюдалось стабильное заболевание(SD). Общая выживаемость составила 21 месяц, что значительно больше, чем сообщалось для монотерапии ипилимумабом или тремелимумабом (16). Однако эффективность и безопасность тремелимумаба у пациентов после резекции ММ не оценивалась.

Блокада PD-1/PD-L1

Запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1), иммуно ингибирумый рецептор семейства CD28, играет важную роль в уклонении опухоли от иммунного ответа (17,18). Взаимодействие PD-1 с его двумя лигандами, B7-H1 и B7-DC (PD-L1 и PD L2), происходит преимущественно в периферических тканях, включая микроокружение опухоли, и приводит к апоптозу и понижающей регуляции эффекторных функций T-клеток (19). Моноклональные антитела против PD1 и его лиганда (PD-L1), иммуномодулирующие антитела второго поколения, показали значительную долгосрочную пользу у пациентов с ММ(10,20,21).

В первом исследовании ниволумаба, ингибитора  иммунного контрольного пункта PD-1, наблюдались приемлемый профиль безопасности и длительная объективная регрессия опухоли у пациентов с распространенными солидными опухолями, включая 26 пациентов из 94 пациентов с меланомой (9). В другом исследовании I фазы, 9 из 55 пациентов с распространенной, меланомой, получавших лечение ранее, имели объективные ответы (в трех случаях полные ответы и шести частичные ответы) после лечения анти-PD-L1 моноклональными антителами. У пяти из этих пациентов ответ наблюдался по крайней мере в течение 1 года, и пять имели ответ на момент анализа данных. Кроме того, у 14 из 55 пациентов отмечалось стабильное заболевание, которое длилось более 24 недель (10). Недавно у 44 из 117 пациентов (38%) с распространенной меланомой, получавших лечение в ходе исследования I фазы, были зарегистрированы объективные ответы при применении другого PD-1-направленного ингибирующего антитела, ламбролизумаба (21). В исследовании с участием 107 пациентов с распространенной меланомой было установлено, что медиана общей выживаемости пациентов, получавших лечение ниволумумабом (62% из них получали от с двух до пяти предыдущих видов системной терапии), составила 16,8 месяца, а 1- и 2-летняя выживаемость составила 62% и 43%, соответственно. Среди 33 пациентов с объективной регрессией опухоли (31%) медиана продолжительности ответа составила 2 года. Семнадцать пациентов прекратили лечение по другим причинам, а не в связи с прогрессированием заболевания, и 12 (71%) из 17 сохраняли ответы вне лечения по крайней мере в течение 16 недель. Объективный ответ и показатели токсичности были сходными с теми, о которых сообщалось ранее (22). Однако, большинство этих исследований было сосредоточено на кожной меланоме, и эффективность анти-PD1 терапии при этой ММ до сих пор неизвестна. Недавно в описании случая было указано, что пациент с распространенной ММ дал ответ на анти-PD1 терапии. Этот пациент имел почти полный ответ и находился в ремиссии в течение 14 месяцев после прекращения лечения (23). Эти результаты показывают, что ниволумумаб может влиять на выживаемость пациентов с распространенной меланомой, имея приемлемый долгосрочный профиль безопасности. Тем не менее, рандомизированных клинических исследований роли анти PD-1 антител у пациентов с ММ недостаточно, и они требуют проверки.

В отношении PD-L1 антител, многоцентровое исследование I фазы обеспечивает первое клиническое подтверждение эффективности. Пятьдесят из 207 пациентов были пациентами с меланомой. Объективные ответы наблюдались у 17% пациентов (9 из 52) с меланомой, включая три случая полного ответа. Многие ответы были стойкими, пять ответов продолжались более 1 года. Кроме того, 27% пациентов достигли стабильного заболевания, продолжительностью более 24 недель. Нежелательные явления 3/4 класса наблюдались у 9% пациентов, получавших препарат, они включали утомляемость, рвоту, инфузионные реакции и лимфопению. О случаях смерти, связанных с лечением, не сообщалось (24). Вопрос о том, могут ли анти PD-L1 антитела использоваться для лечения метастатической ММ, нуждается в выяснении.

Выводы

Хотя моноклональные антитела против белков иммунного контрольного пункта (включая ипилимумаб и антитела к PD-1/PD-L1) вызывают длительный антиопухолевый ответ при метастатической меланоме, количество рандомизированных клинических исследований ингибиторов контрольного пункта с участием пациентов с метастатической ММ ограничено. Ожидается, что роль ингибиторов контрольного пункта у пациентов с метастатической ММ будет выяснена после того, как в будущем появятся результаты большего количества проспективных исследований.

Благодарности

Раскрытие информации: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1.Chang AE, Karnell LH, Menck HR. The National Cancer Data Base report on cutaneous and noncutaneous melanoma: a summary of 84,836 cases from the past decade. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer 1998;83:1664-78.

2.Wong JH, Cagle LA, Storm FK, et al. Natural history of surgically treated mucosal melanoma. Am J Surg 1987;154:54-7.

3. Wu E, Golitz LE. Primary noncutaneous melanoma. Clin Lab Med 2000;20:731-44.

4. Thompson LD, Wieneke JA, Miettinen M. Sinonasal tract and nasopharyngeal melanomas: a clinicopathologic study of 115 cases with a proposed staging system. Am J Surg Pathol 2003;27:594-611.

5. Patel SG, Prasad ML, Escrig M, et al. Primary mucosal malignant melanoma of the head and neck. Head Neck 2002;24:247-57.

6. Owens JM, Roberts DB, Myers JN. The role of postoperative adjuvant radiation therapy in the treatment of mucosal melanomas of the head and neck region. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129:864-8.

7. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23.

8. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-26.

9. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443-54.

10. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;366:2455-65.

11. Postow MA, Luke JJ, Bluth MJ, et al. Ipilimumab for patients with advanced mucosal melanoma. Oncologist 2013;18:726-32.

12. Del Vecchio M, Di Guardo L, Ascierto PA, et al. Efficacy and safety of ipilimumab 3mg/kg in patients with pretreated, metastatic, mucosal melanoma. Eur J Cancer 2014;50:121-7.

13. Silk AW, Bassetti MF, West BT, et al. Ipilimumab and radiation therapy for melanoma brain metastases. Cancer Med 2013;2:899-906.

14. Kirkwood JM, Lorigan P, Hersey P, et al. Phase II trial of tremelimumab (CP-675,206) in patients with advanced refractory or relapsed melanoma. Clin Cancer Res 2010;16:1042-8.

   15. Ribas A, Kefford R, Marshall MA, et al. Phase III