Перевод с английского языка на русский. Переводчик Чиглинцев Сергей. email: official-mail@bk.ru

Фрагмент текста

  Способность флюрбипрофена индуцировать репарацию ДНК (репаративный синтез ДНК; РСД) в качестве индекса генотоксичности изучалась на гепатоцитах, выделенных у самцов крыс Фишер 344 в ходе второго этапа исследований на канцерогенность (TX 84036). Флюрбипрофен не оказал воздействия на РСД в дозе 0.1 - 100 мкг/мл. Считается, что данный диапазон дозы является оптимальным, поскольку максимальная доза 100 мкг/мл и выше флюрбипрофена является цитотоксичной.

В ходе проведения теста Эймса в штаммы S. typhimurium TA 98, 100, 1535, 1537 и 1538 вводился флюрбипрофен в дозах до 2000 мг/чашка Петри, с и без сопутствующей активацией метаболизма. При этом использовалось 9000 грамм насадочной жидкости, полученной из печени самцов крыс, обработанной Арохлором 1254. В качестве положительных регуляторов применялись 2-ацетиламинофлуорен (на штаммах TA 98, 100 и 1538), циклофосфамид (на штамме 1535), а также 9-аминоакридин (на штамме ТА 1537). Флюрбипрофен не проявил мутагенного воздействия в дозах с концентрацией  до 2000 мг/чашка Петри с или без активации метаболизма (PR88007). В ходе микроядерного теста изучалась возможная генотоксичность флюрбипрофена в опытах in vivo на крысах. Для этого опыта были взяты крысы линии CD. Крысам вводился флюрбипрофен микрозондально в дозах 250, 500 и 1000 мг/кг/сутки в течение периода времени от 0 до 24 часов. Образцы костного мозга были взяты через 48 часов после введения начальной дозы. Как показал данный опыт у крыс при любой изучаемой дозе не проявилось существенное увеличение числа микроядер в клетках костного мозга (30174). Все четыре опыта показали отсутствие отрицательного воздействия флюрбипрофена на генотоксичность. Подтвердилась гипотеза о том, что флюрбипрофен не представляет возможного риска возникновения генотоксичности  у людей при применении данного препарата. Более того, флюрбипрофен является производным фенилалкановой кислоты и его химическая структура не содержит функциональные группы, которые могут обладать "структурными признаками генотоксичности" (Эшби и Теннант, 1989 г.; Саватари 2001 г. ). Также подтвердилось что "профен" НПВП не оказывает мутагенного или генотоксичного воздействия и не представляет возможный риск их возникновения (согласно результатам опыта, приведенным в таблице 1, Брамбилла и Мартелли, 2009 г.)

The ability of flurbiprofen to induce DNA repair (unscheduled DNA synthesis; UDS) as an

index of genotoxicity was assessed in hepatocytes isolated from male Fischer 344 rats, the

strain used in the second carcinogenicity study (TX 84036). Flurbiprofen had no effect on

UDS at concentrations of 0.1 to 100 μg/ml, which was considered to be an adequate dosing

range, as flurbiprofen was cytotoxic at the top dose of 100 μg/ml.

In the Ames assay, S. typhimurium strains TA 98, 100, 1535, 1537 and 1538, were exposed

to doses of flurbiprofen up to 2,000 mg/plate, with and without metabolic activation using the

9000 x g supernatant from liver of Arochlor 1254-treated male rats. Positive controls were

variously 2-acetylaminofluorene (for TA 98, 100 and 1538), cyclophosphamide (for TA 1535)

and 9-aminoacridine (for TA 1537). Flurbiprofen demonstrated no mutagenic effect at

concentrations up to 2000 mg/plate, with or without metabolic activation (PR88007).

Flurbiprofen’s potential genotoxicity was evaluated in an in vivo rat micronucleus assay. CD

Rats were administered gavage doses of 250, 500, and 1,000 mg/kg/day flurbiprofen at

0 hours and 24 hours. Bone marrow samples were collected 48 hours after the initial dose.

The results showed no significant increase in micronuclei in bone marrow cells from rats at

any dose level (30174).

In all four studies, flurbiprofen was negative for genotoxicity, and provides adequate

substantiation to indicate that this drug is unlikely to pose a risk of genotoxicity among

humans exposed to this drug. In addition, flurbiprofen is a phenylalkynoic acid, and this

chemical structure does not contain functional groups that might be “structural alerts” for

genotoxicity (Ashby and Tennant et al., 1989; Sawatari et al., 2001), nor are “profen”

NSAIDs considered to be mutagenic or genotoxic hazards (as evidenced by Table 1 of

Brambilla and Martelli, 2009).