Мета-анализ переносимости амтолметина гуацила, нового, эффективного нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата, в сравнении с известными агентами

Roberto Marcolongo, Bruno Frediani, Giovanni Biasi, Chiara Minari и Cristiana Barreca

Институт ревматологии, Университет Сиены, Сиена, Италия

Конспект

Цель: Токсическое действие на желудочно-кишечный тракт- это наиболее актуальное  нежелательное явление, которое развивается при лечении нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС-ми). Поэтому, цель настоящего мета-анализа заключалась в проведении систематического обзора имеющихся данных рандомизированных клинических исследований относительно переносимости амтолметина гуацила (amtolmetin guacil, amtolmetin guacyl), нового, эффективного НПВС.

Дизайн: Найдено восемнадцать исследований, в которых сравнивалась клиническая эффективность и переносимость амтолметина гуацила с другими НПВС-ми. В качестве конечных точек мета-анализа предварительно выбраны следующие показатели: частота нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (при которых как требовалось, так и не требовалось отмена лекарственного препарата) и прекращение лечения из-за развития нежелательных реакций одновременно с развитием повреждений легкой/тяжелой степени (или только тяжелых повреждений), которые в трех испытаниях оценивали с помощью эндоскопического исследования.

Результаты: Во всех исследованиях частота нежелательных явлений и случаев с ранним прекращением лечения оказалось ниже у пациентов, которые пролечились амтолметином гуацилом, нежели другими НПВС-ми. Общее отношение шансов нежелательных реакций при использовании амтолметина гуацила в сравнении с другими лекарственными препаратами соответствовало 0,2  [95% доверительный интервал (ДИ) от 0,1 до 0,3]. Частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка при эндоскопическом исследовании оказались ниже после применения амтолметина гуацила по сравнению с другими НПВС-ми: стандартное отношение шансов для тяжелых повреждений соответствовало 0,3% (95% ДИ от 0,1 до 0,7), а для легких и тяжелых повреждений - 0,1 (95% ДИ от 0,1 до 0,4).

Вывод: Данный мета-анализ показывает, что амтолметин гуацил лучше переносится желудком, чем известные НПВС-а. Клиническое значение этих данных необходимо проверить в крупных проспективных продолжительных испытаниях.   

Давно известно, что токсическое действие на желудочно-кишечный тракт является самым актуальным нежелательным явлением, которое развивается при лечении нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС-ми), и частой причиной неудовлетворительной приверженности к лечению. Для решения этой проблемы разработано несколько стратегий. Такие стратегии включали в себя создание лекарственных средств с высокой степенью селективности к ЦОГ-2 или комбинации НПВС-в с гастропротективными агентами, как например мизопростолом. Данные стратегии помогли до определенной степени снизить актуальность желудочной токсичности как частого и иногда тяжелого осложнения после применения НПВС-в в клинической практике.

Амтолметин гуацил (амтолметин гуацил) – это новое НПВС, которое получено с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом. При анализе в контролируемых, рандомизированных клинических испытаниях показано, что противовоспалительное и обезболивающее действия данного препарата как минимум такой же величины, что и у других НПВС-в, а именно у диклофенака, напроксена, пироксикама, толметина  и других средств ^[1-5] при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и патогенетически связанных заболеваний.

Экспериментальные исследования показали, что амтолметин гуацил уникален, поскольку не обладает ульцерогенным^[6,7] и обладает прямым защитным действием на стенку желудка.^[8] Среди механизмов, которые лежат в основе этого свойства, можно выделить стимуляцию высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP,  calcitonin generelated peptide), и оксида азота, который защищает стенку желудка от разрушения.^[6] На основании всех этих наблюдений сделано предположение, что амтолметин гуацил будет хорошо переноситься желудком человека.

Рандомизированные клинические испытания, в которых амтолметин гуацил сравнивали с другими НПВС-ми, в целом, подтвердили эту гипотезу.^[1-5] Между тем в опубликованных исследованиях участвовало не большое количество больных, поэтому, было сложно сделать определенный вывод и оценить ульцерогенную активность амтолметина гуацила количественно в сравнении с другими НПВС-ми.

При подготовке систематического обзора имеющихся данных относительно переносимости амтолметина гуацила в сравнении с другими НПВС-ми, мы провели мета-анализ опубликованных и неопубликованных рандомизированных клинических испытаний.

Методы

В данном мета-анализе проанализированы все доступные в настоящий момент результаты рандомизированных, контролируемых клинических исследований, в которых сообщается о желудочной переносимости амтолметина гуацила в сравнении с другими НПВС-ми при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и патогенетически связанных заболеваний. Эти исследования выявлены с помощью ручного и компьютеризированного поиска (MEDLINE и ADIS-BASE) в различных источниках, где публиковались статьи, советы экспертов по данному вопросу, и с помощью обзора неопубликованных данных фармацевтических компаний, которые в настоящее время занимаются разработкой клинической программы, сфокусированной на данном лекарственном препарате.

Обнаружено всего 18 исследований.^[1-5,9-21] В четырех из них амтолметин гуацил сравнивали с диклофенаком, в пяти – с толметином, в двух – с индометацином, в двух – с напроксеном, в двух – с дифлунисалом и в одном – с ибупрофеном и флурбипрофеном.

В трех испытаниях при сравнительной оценке желудочной переносимости изучаемых агентов использовали объективные критерии (т. е. результаты эндоскопического исследования).^[4,14,15]

При мета-анализе оценивали следующие предварительно выбранные конечные точки: частота нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (при которых как требовалась, так и не требовалась отмена лекарственного препарата) и прекращение лечения из-за развития нежелательных реакций.

В трех исследованиях, в которых сообщалось об объективных признаках повреждений желудка, частоту легких/тяжелых осложнений (или только тяжелых осложнений) рассматривали в качестве конечной точки анализа.

Анализ данных

Результаты общего анализа качественных показателей (частота нежелательных реакций и ранняя отмена лечения) представлены в виде отношения шансов (ОШ) вместе с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ) для сравнения данных нескольких исследований.^[22]

Между тем следует подчеркнуть, что в указанных статистических методиках не учитывается, что пациентов одного исследования можно непосредственно сравнить  с субъектами другого испытания. Данные методики полностью основаны на сравнении пациентов, пролеченных лекарственным препаратом в одном исследовании, с больными, которые пролечены сравниваемым лекарственным препаратом в аналогичном испытании.

При оценке влияния одного исследования на результаты оценки общего ОШ, анализ выполнен посредством исключения данных, которые относятся к каждому простому исследованию, и включения оставшихся данных. При этом не обнаружено заметных различий.

Результаты

В таблице I приведены характеристики исследований, включенных в данный мета-анализ: частота нежелательных реакций при лечении препаратом со стороны желудочно-кишечного тракта, и количество пациентов, которые рано отказались от лечения, соответственно  лекарственному препарату, с которым проводили  различные исследования. Значения соответствующих ОШ тоже приведены. В большинстве испытаний участвовало 50 или меньшее количество пациентов. Лишь в одном исследовании, в котором сравнивали амтолметин гуацил с толметином, принимало участие 160 пациентов.

В большинстве исследований доза амтолметина гуацила соответствовала 1200 мг/сутки. В одном исследовании подгруппа пациентов принимала 1800 мг, в трех испытаниях дозу снизили до 600 мг/сутки через 2 или 3 дня лечения. Дозы сравниваемых препаратов были стандартными для каждого рассматриваемого препарата. Продолжительность лечения составляла от недели до 150 дней.

Согласно результатам четырех сравнительных испытаний с амтолметином гуацилом в сравнении с диклофенаком у 2 (2,5%) из 80 пациентов в группе приема амтолметина гуацила и у 20 (28,6%) из 70 в группе приема диклофенака зарегистрированы связанные с лечением нежелательные явления. Общее ОШ нежелательных явлений у пациентов, которые пролечились в ходе сравнительного испытания с амтолметином гуацилом в сравнении с диклофенаком, соответствовало 0,1 (95% ДИ от 0,0 до 0,3). Трое пациентов, которые принимали диклофенак, рано отказались от лечения, что не сделал ни один из принимавших амтолметин гуацил.

В пяти сравнительных испытаниях с амтолметином гуацилом и толметином, где участвовало 310 пациентов, 155 составляли группу амтолметина гуацила и 155 – группу толметина. При этом сообщалось всего о девяти (5,8%) нежелательных явлениях в группе пациентов, пролеченных амтолметином гуацилом, и о 41 (26,4%) в группе лечения толметином. Общее ОШ нежелательных явлений при сравнении амтолметина гуацила с толметином соответствовало 0,2 (95% ДИ от 0,1 до 0,4). Четверо больных (2,6%) в группе приема амтолметина гуацила и 16 (10,3%) в группе приема толметина рано отказались от лечения.

В сравнительных исследованиях с амтолметином гуацилом и другими НПВС-ми (индометацин, напроксен, пироксикам, дифлунисал, ибупрофен и флурбипрофен) участвовало всего 312 пациентов.

Во всех испытаниях частота нежелательных явлений и случаев с ранним прекращением лечения оказалась ниже у пациентов, пролеченных амтолметином гуацилом, нежели у пациентов, пролеченных другими НПВС-ми. Общее ОШ нежелательных реакций после использования амтолметина гуацила против других сравниваемых лекарственных средств соответствовало 0,2 (95% ДИ от 0,1 до 0,3).

Более того, мы проанализировали частоту нежелательных явлений у больных с ревматоидным артритом или другими заболеваниями, которые пролечились амтолметином гуацилом или другими НПВС-ми, по отдельности. Частота нежелательных явлений при лечении ревматоидного артрита составила пять из 85 (5,8%) пациентов и 22 из 85 (25,8%) пациентов после лечения амтолметином гуацилом и другими НПВС-ми, соответственно. При лечении других заболеваний нежелательные явления встречались у 12 из 306 (3,9%) пациентов, пролеченных амтолметином гуацилом и у 76 из 296 (25,7%) пациентов, пролеченных другими НПВС-и. Разницы в частоте нежелательных явлений между больными, пролеченными амтолметином гуацилом или другим НПВС-ми, были статистически достоверны в обеих подгруппах с разными патологическими состояниями.

В таблице II рассмотрены результаты трех испытаний, где оценивалась желудочная переносимость амтолметина гуацила в сравнении с индометацином, толметином и диклофенаком на основании объективных (эндоскопических) признаков повреждений желудка. Во всех трех исследованиях частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка по данным ФГДС была ниже в группе приема амтолметина гуацила, нежели в других группах: стандартное ОШ при тяжелых осложнениях соответствовало 0,3 (95% ДИ от 0,1 до 0,7), а при легких и тяжелых осложнениях - 0,1 (95% ДИ от 0,1 до 0,4).

Таблица I. Основные характеристики и результаты рандомизированных, двойных слепых исследований, в которых проанализирована переносимость амтолметина гуацила в сравнении с другими НПВС-ми.

а  χ² разница в исследованиях с амтолметином гуацилом против диклофенака, амтолметином гуацилом против толметина и амтолметина гуацила против других НПВС-в =  не достоверна.

ДИ = доверительный интервал, д = дни, НО = не оценивалось; НПВС = нестероидное противовоспалительное средство; ОШ =  отношение шансов.

Обсуждение

Несколько исследований показали, что гастроинтестинальная токсичность является самой актуальной нежелательной реакций, которая развивается при лечении НПВС-ми, и частой причиной неудовлетворительной приверженности к лечению.^[23]

Амтолметин гуацил – это новое НПВС, которое обладает противовоспалительным и обезболивающим действием, как показано, в нескольких экспериментальных моделях и в клинических испытаниях. В опытах с моделями на животных не получено данных о том, что лекарственный препарат может вызывать развитие токсических изменений в желудке или почках, а, наоборот, получены данные о защитном действие на желудочную стенку.^[8] На основании этих вызывающих большой интерес сведений сделано предположение, что амтолметин гуацил проявляет свое действие в организме без негативного влияния на пищеварительную систему.

Результаты данного систематического обзора литературы относительно переносимости амтолметина гуацила в сравнении с другими НПВС-ми, в том числе, с наиболее часто используемыми лекарственными препаратами данной группы, показывают, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали амтолметин гуацил, нежели другие НПВС-а.

Ограничения исследования

Перед обсуждением результатов данного анализа следует подробно ознакомиться с потенциальными ограничениями. Во-первых, возможные систематические ошибки в публикациях могут повлиять на результаты количественных анализов литературных данных. Действительно, имеется тенденция в избыточном количестве публиковать положительные исследования в литературе.^[24] Это происходит потому, что при принятии решения о публикации редактор зачастую доверяют своему впечатлению после первого ознакомления с положительными результатами. Возможность появления такого «ощущения», на которое уповают авторы, относится к недостатком данного типа клинического обзора литературы, особенно, при сравнении лекарственных средств с одинаковой эффективностью.

Между тем в данный анализ включены и результаты нескольких неопубликованных испытаний, которые хотя бы частично снизили влияние систематической ошибки в суммарных данных.

В большинстве исследований, рассмотренных  в данном анализе, участвовало лишь небольшое количество пациентов. При суммарном анализе всех исследований собраны данные у около 780 пациентов, причем количество зарегистрированных нежелательных явлений соответствовало около 110. Небольшое количество пациентов, которые включены в исследования, не дало возможности провести раздельный сравнительный анализ переносимости амтолметина гуацила с другими НПВС-ми.

В дополнение к этому, мы решили сравнить амтолметин гуацил с разными препаратами в нескольких описаниях случаев. Тем не менее, их результаты можно подвергнуть критике. Между тем данный анализ оказался интересен тем, что он дал общее представление о профиле переносимости амтолметина гуацила. Более того,  при статистическом анализе достоверной разницы в результатах рассмотренных исследований не выявлено.

Таблица II. Результаты рандомизированных двойных слепых исследований, в которых оценивают амтолметин гуацил в сравнении с другими нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами в плане переносимости желудком по данным ФГДС